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Les Gens Dans Lenveloppe Critique Essay

L'hépatite B est une hépatite virale due à une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) et entraînant une inflammation du foie.

Les symptômes de la maladie aiguë sont essentiellement une inflammation du foie, avec ou sans ictère et des troubles digestifs avec nausées et vomissements. À ce stade l’évolution est souvent bénigne même si l’hépatite B est la forme la plus grave des hépatites virales. Cependant, il existe, bien que rarement, des formes fulminantes à évolution mortelle. L'infection passe souvent inaperçue lors de l'infection aiguë et chez le patient porteur du virus. Dans près d'un cas sur dix, l'hépatite B aiguë ne guérit pas et devient une infection chronique. Le porteur chronique n'a pas de symptôme apparent mais est susceptible de contaminer son entourage. En cas d'hépatite chronique active, les symptômes peuvent être une fièvre modérée, une grande fatigue, des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales), une jaunisse, des urines foncées ou des selles décolorées.

La gravité potentielle de l’hépatite B est constituée par le risque d’évolution vers une hépatite chronique B qui peut se compliquer d’une cirrhose et d’un cancer du foie, une maladie mortelle avec un taux de réponse très faible à la chimiothérapie actuelle[1].

La transmission du virus se fait par l'intermédiaire des liquides et sécrétions biologiques. Les principaux modes de transmission sont les rapports sexuels, les injections chez les toxicomanes, les transfusions sanguines à risques, la transmission de la mère à l'enfant lors de l'accouchement et le contact étroit avec une personne infectée. Une fois dans le sang, le virus atteint le foie et se multiplie dans ses cellules, les hépatocytes. Le système immunitaire détruit les cellules infectées, entraînant une inflammation du foie.

Il s'agit d'un virus à ADN responsable d’une forme particulière d’hépatite virale, une maladie initialement connue sous le nom d’hépatite sérique[2] et à l’origine d’épidémies dans certaines parties de l’Asie et de l’Afrique. L'hépatite B est endémique en Chine et diverses autres parties de l’Asie[3].

L'hépatite B est l'une des maladies humaines les plus fréquentes. La proportion de la population mondiale actuellement infectée par le virus est estimée, suivant les différentes évaluations entre 3 et 6 %, mais jusqu'à un tiers de la population a été exposé. Dans le monde en 2005, environ 2 milliards de personnes ont été infectées dont plus de 350 millions deviennent des porteurs chroniques pouvant transmettre le virus pendant des années. Ces porteurs chroniques ont un risque élevé de décéder des suites d'une cirrhose ou d'un cancer du foie, ces deux maladies faisant environ un million de morts chaque année[4].

Le virus de l'hépatite B est le seul virus provoquant une hépatite virale chronique contre lequel on dispose d'un vaccin[5].

Virus de l'hépatite B[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Virus de l'hépatite B.

Structure[modifier | modifier le code]

Le virus de l'hépatite B (VHB) est un virus à ADN appartenant à la famille des Hepadnaviridae[6]. La particule virale (virion) se compose d'une enveloppe extérieure lipidique et d’un noyau, un nucléocapside de forme icosaédrique composé de protéines. Le nucléocapside entoure l’ADN viral et une ADN polymérase, qui a également une activité de Transcriptase inverse.

Le VHB, comme le Virus de l’Hépatite C (VHC), peut survivre à la dessiccation contrairement au VIH. Le VHB est encore infectieux après sept jours de dessiccation, alors que le VHC reste infectieux pendant quelques semaines. Il résiste également à des procédés de stérilisation à température insuffisante.

Le réservoir du virus de l’hépatite B est humain et la contagiosité élevée du virus, 50 à 100 fois supérieure à celle du VIH[réf. nécessaire]. Dans le sang d'un malade en phase active de synthèse virale, 3 types de structures sont observées :

  1. des sphères de 20 nm de diamètre, constituées d'antigène HBs, non infectieuses.
  2. des tubules de 20 nm de diamètre et de 200 à 700 nm de long qui sont un empilement des sphères, non infectieuses
  3. des « particules de Dane » de 42 nm de diamètre, correspondant aux particules virales complètes et infectieuses, constituées d'un noyau (nucléocapside contenant un ADN double brin associé à une ADN polymérase) ainsi que d'une enveloppe protéique[7].

L'enveloppe extérieure contient des protéines qui protègent la structure virale, et lui permettent de pénétrer dans les cellules cibles. Ces particules ne sont pas infectieuses et sont composées de lipides et de protéines, qui font partie de la surface du virion, qu’on appelle l'antigène de surface (AgHBs), et qui est produit en excès pendant la durée de vie du virus[8].

Génome[modifier | modifier le code]

Le génome du virus de l'hépatite B est fait d’ADN circulaire, mais il est inhabituel parce que l'ADN n'est pas totalement bicaténaire. Une extrémité est liée à l’ADN polymérase du virus. Le génome est composé de 3020 à 3320 nucléotides (pour le brin le plus long) et de 1700 à 2800 nucléotides (pour le brin le plus court)[9]. La partie enroulée en sens négatif, (non codante), est complémentaire de l'ARNm viral. L'ADN viral est retrouvé dans le noyau peu de temps après l'infection de la cellule. La partie d'ADN double brin est rendue totalement bicaténaire par l'appariement du brin (+) et l'élimination d'une molécule de protéine du brin (-) et d’une courte séquence d'ARN à partir du brin (+).Les bases non codantes se retirent de l’extrémité du brin (-) et les brins sont appariés. Il existe quatre gènes codants connus dans le génome, ils sont appelés C, X, P et S. La protéine du core est codée par le gène C (AgHBc), et son codon de départ est précédé par un autre codon en amont de formule AUG qui initie la production de la protéine pré-core. L’AgHBe est produit par traitement protéolytique de la protéine du pré-core. L'ADN polymérase est codée par des gènes p. Le Gène S est le gène qui code l'antigène de surface (AgHBs). Le gène AgHBs est une longue suite de nucléotides codants, mais qui contient trois séries de codons "start" (ATG) qui divisent le gène en trois sections, pré-S1, pré-S2, et S. En raison des multiples codons de départ, il se forme des polypeptides de trois tailles différentes, grande, moyenne et petite (pré-S1 + pré-S2 + S, pré-S2 + S, ou S) [10]. La fonction de la protéine codée par le gène X n'est pas totalement élucidée[11].

Réplication[modifier | modifier le code]

Le cycle de vie du virus de l'hépatite B est complexe. L'hépatite B est l'un des rares virus connus en dehors des rétrovirus qui utilise la transcription inverse dans le cadre de son processus de réplication. Le virus parvient à se fixer sur la cellule en se liant à un récepteur situé sur la surface de la cellule et entre par endocytose. Parce que l'ADN du virus se réplique par l'intermédiaire de l'ARN synthétisé par une enzyme de la cellule hôte, l'ADN doit être transféré dans le noyau de la cellule hôte par des protéines appelées chaperones moléculaires. La partie partiellement bicaténaire de l’ADN viral devient alors totalement double brin et se transforme en anneau fermé d’ADN (cccDNA) superenroulé qui sert de matrice pour la transcription de quatre ARNm viraux. Le plus grand ARNm, (qui est plus long que le génome viral), est utilisé pour faire de nouvelles copies du génome et pour fabriquer la capside du noyau de protéines et l’ADN polymérase virale. Ces quatre transcriptions virales subissent un traitement supplémentaire pour former des virions qui sont libérés par la cellule ou retournent dans le noyau et son recyclées pour produire d’autres copies[10],[12]. Le long ARNm retourne ensuite vers le cytoplasme où la protéine P du virion synthétise l'ADN par l'intermédiaire de son activité de transcriptase inverse.

Sérotypes[modifier | modifier le code]

Le virus est divisé en quatre grands sérotypes (adr, adw, Ayr, ayw) sur la base des épitopes antigéniques présents sur les protéines de son enveloppe, et en huit génotypes (AH), conformément à l'ensemble des variations de la séquence de nucléotides du génome. Les génotypes ont une répartition géographique et sont utilisés pour retrouver la trace de l'évolution et de la transmission du virus. Les différences entre les génotypes affectent la gravité de la maladie, son cours évolutif, les risques de complications, la réponse au traitement et peut-être à la vaccination[13],[14].

Historique[modifier | modifier le code]

La première épidémie enregistrée comme provoquée par le virus de l'hépatite B a été observée par Lurman en 1885[15]. Un foyer de variole a été signalé à Brême en 1883 et 1289 employés des chantiers navals ont été vaccinés avec la lymphe d'autres personnes. Après plusieurs semaines, et jusqu'à huit mois plus tard, 191 des travailleurs vaccinés sont tombés malades et ont présenté un ictère et une hépatite sérique est alors diagnostiquée. Les autres employés qui avaient été inoculés avec des lots de lymphe différents sont restés en bonne santé. La publication de Lurman, aujourd'hui considérée comme un exemple classique d'étude épidémiologique, a prouvé que la contamination lymphatique était à l'origine de l’épidémie. Plus tard, de nombreux cas similaires ont été signalés à la suite de l'introduction, en 1909, des aiguilles hypodermiques qui ont été utilisées et réutilisées de nombreuses fois, pour l'administration de Salvarsan pour le traitement de la syphilis. Bien que l’existence d’un virus ait été soupçonnée depuis les travaux de MacCallum en 1947[16], Dane et ses collaborateurs découvrent en 1970 les particules du virus au microscope électronique[17]. Au début des années 1980 le génome du virus a été séquencé[18] et les premiers vaccins ont été expérimentés[19].

Le virus n'a été découvert qu'en 1963, quand Baruch Blumberg, un généticien travaillant alors au National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis, a mis en évidence une réaction inhabituelle entre le sérum d’individus polytransfusés et celui d’un aborigène australien. Il pensa avoir découvert une nouvelle lipoprotéine dans la population autochtone qu’il désigna sous le nom d’antigène « Australia ».(connu plus tard sous le nom d’antigène de surface de l'hépatite B, ou AgHBs)[20].

En 1967, après plusieurs études, Blumberg publia un article[21] montrant la relation entre cet antigène et l’hépatite. Le nom d’antigène HBs fut, par la suite, imposé pour désigner cet antigène. Blumberg reçut en 1976 le prix Nobel de médecine pour la découverte de cet antigène et pour la conception de la première génération de vaccins contre l’hépatite.

Durée d'incubation[modifier | modifier le code]

La période d'incubation varie de 45 à 180 jours, mais la moyenne est de 60 à 90 jours, la durée pouvant augmenter ou diminuer selon la gravité de l'infection.

Modes de contamination et modalités de transmission[modifier | modifier le code]

La transmission de la maladie résulte d’une exposition au sang infectieux ou à des liquides organiques contenant du sang. Parmi les voies possibles de transmission, il est noté (mais la liste n’est pas limitative) :

  • transmission par transfusions sanguines ou administration de produits sanguins (rare depuis l'exclusion des donneurs AgHBs + et Ac anti-HBc +) ;
  • transmission iatrogène par matériel non stérilisé (chirurgie, exploration invasive, acupuncture, mésothérapie, soins dentaires) ; l'évolution des règles de stérilisation et la généralisation de l'utilisation de matériel à usage unique permettent de l'éviter[22] ;
  • transmission par toxicomanieintraveineuse, tatouage, piercing ;
  • transmission sexuelle (les préservatifs sont ici un bon moyen de protection) ;
  • transmission de la mère à l'enfant (transmission verticale) ; le dépistage de l'Ag HBs durant la grossesse permet la sérovaccination du nouveau-né (dans les premières 48 heures).

Sans intervention, une mère qui est positive pour l’antigène de surface de l'hépatite B présente 20 % de risque de transmettre l'infection à sa progéniture au moment de la naissance. Ce risque est supérieur à 90 % si la mère est également positive pour l’antigène e (voir réplication, ci-dessus). Le virus de l'hépatite B peut être transmis entre les membres de la famille dans la vie domestique, par contact possible entre la peau lésée ou les muqueuses avec la salive ou des sécrétions contenant le VHB[23]. Cependant, au moins 30 % des cas d’hépatite B rapportés chez l’adulte ne peuvent pas être reliés à un facteur de risque identifiable[24].

Prévalence[modifier | modifier le code]

Le principal mode de transmission reflète la prévalence du virus de l'hépatite B chronique dans une zone donnée. Dans les pays à faible prévalence des régions telles que les États-Unis et l’Europe de l'Ouest où moins de 2 % de la population est chroniquement infectée, l'abus de drogues par injection et les rapports sexuels non protégés sont les principales voies de transmission, bien que d'autres facteurs puissent avoir leur importance[25]. Dans les zones de prévalence modérée, qui comprennent l'Europe de l'Est, la Russie, et le Japon, où 2 à 7 % de la population est chroniquement infectées, la maladie est essentiellement répandue chez les enfants. Dans les zones de haute prévalence des régions comme la Chine et l’Asie du Sud-Est, la transmission pendant l'accouchement est la plus fréquente, bien que dans d'autres zones de forte endémicité comme l’Afrique, la transmission au cours de l'enfance soit un facteur important[26]. La prévalence de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B dans les zones de forte endémicité est d'au moins 8 %.

Des niveaux variés de séroprévalence du VHB sont expliqués par le contexte socio-économique et de vaccination : il permet de faibles prévalences, par exemple dans l’Ile de La Réunion (où seulement 0,7 % de la population est touchée), alors qu'en Afrique noire ou à Madagscar il dépasse souvent 15 % (ex : à Madagascar, la prévalence est de 16 %, en raison de fréquentes transmission mère-enfant et du faible usage du préservatif, ce qui favorise une fréquente transmission sexuelle).

En France métropolitaine, une enquête réalisée en 2004 par l'Institut de veille sanitaire a montré que 0,65 % des adultes, soit plus de 280 000 personnes, étaient porteurs chroniques de l'antigène HBs. Seule une personne sur deux savait qu'elle était séropositive[27].

Depuis l'essor de la vaccination, la prévalence de l'hépatite B est en forte diminution dans les pays qui ont mis en place une stratégie de vaccination universelle[28].

Pathogénie[modifier | modifier le code]

Le virus de l'hépatite B interfère d’abord avec les fonctions du foie en se répliquant dans les cellules hépatiques, connues sous le nom d’hépatocytes. Au cours de l'infection par le virus de l'hépatite B, la réponse immunitaire hépatocellulaire est responsable à la fois des lésions hépatiques et de l’élimination du virus. Bien que la réaction d’immunité naturelle ne joue pas un rôle important dans ces processus, la réponse immunitaire adaptée, en particulier celle des cellules T cytotoxiques spécifiques du virus (CTLs), contribue à la formation de la plupart des lésions hépatiques associées à l'infection par le VHB. En tuant les cellules infectées et en produisant des Cytokines antivirales capables d’éliminer le virus de l'hépatite B des hépatocytes viables[29]. Bien que l'atteinte hépatique soit initiée et réalisée par les CTLs, les cellules inflammatoires non spécifique d’un antigène peuvent aggraver les lésions immunopathologiques induites par les CTL, et l’activation des plaquettes sur le site de l'infection peut faciliter l'accumulation des CTLs dans le foie[30].

Complications[modifier | modifier le code]

L’infection par le virus de Hépatite B peut, soit être aiguë (guérison spontanée) soit chronique . Les personnes dont le système immunitaire peut contrôler l'infection guérissent spontanément dans un délai d’une semaine à plusieurs mois.

Les enfants sont moins susceptibles que les adultes de guérir de l'infection. Plus de 95 % des personnes qui sont infectés tardivement dans l’enfance ou à l’âge adulte se rétabliront complètement et développeront une immunité protectrice contre le virus. Toutefois, seulement 5 % des nouveau-nés qui contractent l’infection de leur mère à la naissance peuvent éliminer le virus. Parmi ceux qui sont infectés entre l'âge de un à six ans, 70 % guérissent de l'infection[31].

Infection aiguë[modifier | modifier le code]

L’hépatite B aiguë est peu fréquente, elle se caractérise par un syndrome pré-ictérique (coloration jaune de la peau et des muqueuses par défaillance d’une enzyme hépatique). Elle survient après une période d'incubation de 2 à 3 mois. L'hépatite B aiguë se présente sous différentes formes :

  • une forme asymptomatique ou anictérique : 70 % des cas environ.
  • une forme symptomatique : 30 % des cas environ. Les sujets sont atteints d'ictère, ils ont les urines foncées, des selles normales ou décolorées… La maladie commence par une altération de l’état général, une légère fièvre, des douleurs mal systématisées, le tout évoquant un état grippal ainsi que des troubles digestifs, une perte d'appétit, des nausées, des vomissements, l’ictère apparaît plus tard permettant d’affirmer le diagnostic. Parfois, un prurit est noté comme dans toutes les formes d’hépatite dont il peut être le premier signe. La maladie dure quelques semaines, puis la plupart des personnes touchées présentent une amélioration progressive
  • une forme fulminante : 1 à 2 % des cas environ. Les patients présentent des taux de prothrombine < 45 % et des signes neurologiques d'insuffisance hépatique. Cette forme est létale dans 90 % des cas.

Infection chronique[modifier | modifier le code]

L’effet cytopathogène du virus lui-même est peu important. Les lésions hépatiques sont, en réalité, dues à un ensemble de réactions immunologiques à médiation principalement cellulaire. La destruction des hépatocytes par le système immunitaire conduit à la libération d’enzymes hépatiques, comme l’alanine aminotransférase (ALAT) et l’Aspartate Aminotransférase (ASAT). L’augmentation des taux de transaminases sériques est donc facilement détectable et signe une cytolyse hépatique importante. Dans le cas d’une hépatite chronique active, la réaction immunologique est dirigée contre les hépatocytes où a lieu la réplication virale et qui expriment à leur surface les antigènes HBc et HBe. L’absence d’efficacité absolue des thymocytes cytotoxiques peut être liée :

  • soit à une action déficiente des lymphocytes T helpers spécifiques de l’antigène HBc.
  • soit à une expression trop faible des molécules du CMH de classe I.
  • soit à une expression membranaire insuffisante de l’antigène HBc car masqué par les anticorps anti-HBc.

L’infection chronique est définie par la persistance de l’antigène HBs pendant plus de 6 mois après la contamination virale. Elle est le plus souvent asymptomatique. Le plus courant des symptômes étant une asthénie, qui peut être due à de multiples causes. Ainsi, l’infection au VHB est très souvent découverte tardivement et de manière fortuite. Par exemple, lors d’un don du sang, d’une grossesse ou d’un bilan sanguin. Le portage chronique du VHB est confirmé par l’absence d’anticorps anti-HBs. L’hépatite chronique est caractérisée histologiquement par des lésions hépatiques associant nécrose hépatocytaire, infiltrat inflammatoire et fibrose.

Le passage à la chronicité est inversement proportionnel à l’âge auquel survient l’infection. Ce risque est majeur quand l’infection survient avant l’âge de 5 ans (90 % des enfants infectés avant l'âge d'un an, et 30 % à 50 % des enfants infectés entre un an et quatre ans, vont développer une infection chronique)[28].

Classiquement, une infection chronique par le VHB sauvage évolue en 3 phases successives.

Première phase[modifier | modifier le code]

Sur le plan de la sérologie, la première phase, multiplication intense du VHB, est caractérisée par la présence des marqueurs de réplication virale dans le sérum, à savoir ADN du virus et antigène HBe. Cette phase dure de une à plusieurs années.

Deuxième phase[modifier | modifier le code]

La deuxième phase, phase dite de séroconversion HBe, au cours de laquelle la réponse immunitaire s’intensifie. Il y a diminution, puis disparition dans le sérum des marqueurs de réplication virale, d’abord l’ADN puis l’antigène HBe. L’activité de la maladie hépatique est à ce moment très forte et peut conduire à des lésions sévères : fibrose extensive, voire cirrhose. Plusieurs tentatives de séroconversion, finalement abortives, sont remarquables au cours de cette phase.

Troisième phase[modifier | modifier le code]

Elle ne survient pas dans tous les cas. Elle est caractérisée par l’absence des marqueurs de réplication et la présence de l’anticorps anti-HBe. Toutefois, bien que l’ADN ne soit plus détectable dans le sérum par les techniques d’hybridation classiques, il persiste une faible multiplication détectable par PCR. Durant cette phase, l’activité de la maladie hépatique est faible, voire nulle. Mais, il peut se reproduire une réactivation pendant cette phase.

Ces 3 phases ont en commun la présence de l’antigène HBs dans le sérum.

Évolution[modifier | modifier le code]

La cirrhose représente environ 20 % des évolutions naturelles des hépatites chroniques. Une forte consommation d’alcool, supérieure à 20 grammes par jour pour les femmes et supérieure à 30 grammes par jour pour les hommes, est un facteur de risque important dans le développement d’une cirrhose. Le virus de l’hépatite B est un puissant carcinogène. Le risque de développer un hépatocarcinome est multiplié par 100 chez les porteurs du virus de l’hépatite B. Après vaccination contre le VHB, il a été démontré une diminution de la fréquence d’apparition de carcinomes hépatocellulaires. Plusieurs mécanismes, directs et indirects, ont été suggérés pour l’induction de l’hépatocarcinogénèse par le VHB. Les mécanismes indirects incluent les lésions, comme la nécro-inflammation et la fibrose, induites par une infection du foie par le VHB. La cirrhose peut régresser partiellement sous traitement antiviral[32].

La complication classique de la cirrhose est le risque de survenue d'un cancer du foie. Le génome du VHB ne renferme pas d’oncogène. L’intégration du génome viral peut parfois activer l’expression d’oncogènes cellulaires contrôlant la multiplication cellulaire, par mutagenèse insertionnelle. Dans des tumeurs hépatiques associées au VHB, l’activation de certains facteurs de croissance a pu être montrée. La dérégulation de facteurs suppresseurs de tumeurs a aussi été mise en évidence dans certains cas. Par exemple, une mutation ponctuelle dans le gène de p53 conduirait à une protéine mutée responsable de la prolifération des hépatocytes. Une intégration de la région X du génome viral du VHB dans le génome cellulaire peut également être responsable de mécanismes de transformation cellulaire par transactivation de gènes.

Co-infection par le virus de l’hépatite D[modifier | modifier le code]

L’infection par le virus de l’Hépatite D peut se produire seulement en cas d'infection concomitante par le virus de l'hépatite B parce que le virus de l'hépatite D utilise l’antigène de surface du virus de l'hépatite B former une capside[33]. La co-infection par l'hépatite D augmente le risque de cirrhose et de cancer du foie[34]. La périartérite noueuse est plus fréquente chez les personnes infectées par le virus de l'hépatite B.

Diagnostic[modifier | modifier le code]

La gravité de l’infection par le VHB est essentiellement liée à l’évolution possible de l’hépatite chronique vers la cirrhose et l’hépatocarcinome. Le diagnostic repose largement sur la sérologie.

Diagnostic clinique[modifier | modifier le code]

L’examen clinique, chez un porteur chronique de l’hépatite B, est normal, si ce n’est l’existence d’une asthénie modérée dans certains cas. Dans le cas d’une hépatite chronique active, certains symptômes peuvent apparaître. Ce sont une petite fièvre, une augmentation du volume du foie et/ou de la rate (hépatomégalie et/ou splénomégalie), des poussées ictériques (symptômes d’allure pseudo-grippale : céphalées, douleurs articulaires et musculaires, mais aussi nausées, diarrhée, urines foncées) et des manifestations extra-hépatiques, dues aux dépôts de complexes immuns (ex : péri artérite noueuse).

En cas de cirrhose, des signes cliniques d’insuffisance hépatocellulaire et d’hypertension portale sont constatés.

Diagnostic virologique[modifier | modifier le code]

Le diagnostic spécifique d’hépatite virale à VHB repose sur la détection de certains marqueurs sériques :

  • anticorps : IgG anti-HBs, IgG anti-HBe, IgM et IgG anti-HBc
  • antigènes : HBs et HBe
  • ADN du VHB

La détection des antigènes se fait via des tests RIA (Radio Immuno Assay). La recherche d’ADN du VHB sérique se fait par des techniques d’hybridations moléculaires (PCR).

Les dosages utilisés pour la détection de l’infection par le virus de l’hépatite B comprennent des tests plasmatiques ou tests sanguins qui détectent soit l’antigène viral (une protéine produite par le virus) ou des Anticorps produits par l’hôte. L’interprétation de ces tests est complexe[35].

L’antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) est le plus souvent utilisé pour le dépistage de cette infection. Il est le premier antigène viral détectable à apparaître au cours de l'infection. Toutefois, au début de l'infection, cet antigène peut ne pas encore être présent et il peut être indétectable plus tard dans le cours d’évolution de l'infection car il est éliminé par le patient. Le virion infectieux contient un noyau le "core" réceptacle du génome viral. Le core est une particule icosaédrique contenant 180 à 240 exemplaires d’une protéine, connue sous le nom d’Antigène du core du virus de l'hépatite B, ou AgHBc. Au cours d’une "fenêtre" pendant laquelle l’hôte reste infecté mais se défend avec succès contre le virus, les anticorps IgM contre l’antigène du core du virus de l'hépatite B ( IgM anti-HBc ) peuvent être la seule trace sérologique de la maladie. Peu de temps après l'apparition de l'AgHBs, un autre antigène nommé antigène e (AgHBe) apparaît. Traditionnellement, la présence de l'AgHBe dans le sérum est associée à un taux beaucoup plus élevé de réplication virale et à un renforcement de l'infectiosité. Toutefois, certains variants du virus de l'hépatite B ne produisent pas l'antigène «e», aussi cette règle n'est-elle pas toujours vérifiée. Pendant le cours de l’évolution naturelle d'une infection, l'AgHBe peut être éliminé, et des anticorps contre l’antigène «e» (anti-HBe) apparaîtront immédiatement après. Ce changement est généralement associé à une baisse spectaculaire de la réplication virale.

Ag HBsIgM anti-HBcIgG anti-HBcADN VHBAg HBeIgG anti-HBeIgG anti-HBs
Hépatite aiguë++++/-+/---
Fin d’hépatite aiguë-++--+-
Hépatite chronique active+-+++--
Porteur sain+-+--+-
Vaccination------+

Si l'hôte est en mesure de contrôler l'infection, l'AgHBs deviendra indétectable et sa disparition sera suivie par l’apparition d’anticorps IgG contre l’antigène de surface de l'hépatite B et contre l'antigène du core, (anti-HBs et IgG anti-HBc )[6]. Une personne négative pour l’AgHBs, mais positive pour les anticorps anti-HBs a, soit guéri d’une infection antérieure, soit été vaccinée auparavant.

Les personnes qui restent AgHBs positifs pendant au moins six mois sont considérés comme porteurs du virus de l'hépatite B[36]. Les porteurs du virus peuvent développer une hépatite B chronique, qui se traduira par un taux sérique élevé de transaminases et une inflammation du foie, révélée par la biopsie. Les porteurs qui sont AgHBe négatifs, en particulier ceux qui ont contracté l'infection à l’âge adulte, ont très peu de réplication virale et, par conséquent, peuvent présenter peu de risque de complications à long terme ou de transmission de l'infection à d'autres personnes[37].

L'hépatocyte dont l'ADN viral s'intégré dans le génome peut continuer produire l'HBs sans qu'il n'y a plus de production de virions complets, ni AgHBc ou AgHBe, alors le sérum n'est plus infectieux. Toutefois, des cultures en lignée continues d'hépatocarcinome humain produisent de l'HBs (particules de 22 nm) mais pas d'HBc ni donc de virus[38].

Plus récemment, les tests PCR ont été développés pour détecter et mesurer la quantité d'acide nucléique viral dans des échantillons biologiques. Ces tests servent à mesurer la charge virale et sont utilisés pour évaluer le statut infectieux d’une personne et de choisir le traitement à suivre[39].

Traitement[modifier | modifier le code]

L'infection par le virus de l'hépatite B ne nécessite habituellement pas de traitement parce que la plupart des adultes guérissent spontanément de l'infection[40]. Un traitement antiviral précoce n’est requis que pour moins de 1 % des patients, dont l'infection a un cours très agressif ( "hépatite fulminante") ou qui sont immunodéprimés.

Le traitement a pour but d’influer sur l’histoire naturelle de l’hépatite B chronique en raccourcissant sa durée. Il permet dans certains cas d’éviter l’évolution vers la cirrhose et donc éviter la survenue du carcinome hépatocellulaire. Le traitement interrompt la réplication du VHB et donc, avance le moment de la séroconversion HBs.

Les personnes chroniquement infectées avec persistance d’un taux sérique élevé d’ALAT, un marqueur des lésions hépatiques, et un niveau élevé d'ADN viral du VHB sont des indications du traitement[41].

Bien qu'aucun des médicaments disponibles ne soit capable d’éliminer l'infection, certaines molécules peuvent arrêter la réplication du virus, et prévenir les atteintes du foie comme la cirrhose et le cancer du foie. Les traitements utilisés sont des médicaments antiviraux tels que la lamivudine, l’adéfovir et l’entecavir et les modulateurs du système immunitaire tels que l’interféron alpha. Toutefois, certaines personnes sont beaucoup plus susceptibles de répondre que d'autres et c'est peut-être en raison du génotype du virus infectant ou de l'hérédité du patient. Le traitement agit en réduisant la charge virale, (la quantité de particules virales mesurée dans le sang), ce qui réduit la réplication virale dans le foie.

Le 29 mars, 2005, aux États-Unis la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé l’utilisation de l’entecavir pour le traitement de l'hépatite B[42]. Le 25 février, 2005, la Commission européenne approuve le Peginterféron alfa-2a (Pegasys)[43],[44]. Le 27 octobre, 2006, la telbivudine obtient l'approbation de la FDA. Le médicament est commercialisé sous la marque Tyzeka aux États-Unis et Sebivo en dehors des États-Unis. Il est autorisé en Suisse[45].

Les nourrissons nés de mères connues comme porteuses de l'hépatite B peuvent être traitée avec des anticorps contre le virus de l'hépatite B (immunoglobulines hépatite B ou IgHB). Lorsque le traitement est administré avec le vaccin dans les douze heures qui suivent la naissance, le risque de contracter l'hépatite B est réduit de 95 %. Ce traitement permet à une mère d’allaiter son enfant sans danger.

Analogues nucléosidiques et nucléotidiques[modifier | modifier le code]

Les analogues nucléosidiques, ou nucléotidiques, sont administrés sous forme de prodrogues. Les kinases cellulaires vont les phosphoryler dès leur entrée dans la cellule et ainsi former le principe actif. Dès lors, les analogues nucléosidiques entrent en compétition avec les substrats naturels de la polymérase. Si cette dernière incorpore un analogue antiviral, l’élongation de la chaîne d’ADN en cours de synthèse se trouve bloquée. La drogue ne possède pas la structure chimique permettant de former une liaison phosphodiester avec le nucléotide suivant (absence de -OH en 3').

Il existe une meilleure affinité de ces analogues antiviraux pour l’ADN polymérase virale que pour la polymérase cellulaire, qui n’est pas encore expliquée. Cependant, la sélectivité n’est pas absolue et les effets secondaires provoqués par ces drogues s’expliquent en partie par leur action sur les enzymes cellulaires.

Les recherches menées sur le VIH ont été mises à profit pour le traitement anti-VHB. En effet, plusieurs molécules inhibant la transcriptase inverse du VIH sont également actives sur la polymérase du VHB. La première de ces molécules, autorisée en France, pour traiter une infection chronique au VHB, était la lamiduvine.

Traitements médicamenteux[modifier | modifier le code]

La lamivudine est un L-nucléoside analogue de la didésoxycytidine. Elle inhibe la polymérase du VHB par incorporation compétitive avec la didésoxycytidine. Lors d’un traitement à la lamivudine, par administration quotidienne de 100 mg, le taux sérique d’ADN du VHB chute considérablement, jusqu’à devenir indétectable dans certains cas[46]. Cependant, dès l’arrêt du traitement, le taux revient rapidement à ses valeurs pré thérapeutiques. Le problème réside dans le mode d’action de cette molécule. En effet, la lamivudine inhibe la polymérase mais n’a pas d’action sur la formation initiale d’ADN superenroulé et le maintien du pool de cet ADN dans les hépatocytes. Dans l'hépatite chronique, elle réduit la progression vers la fibrose hépatique[46].

Le composé ARA-AMP, l’adénine arabinoside monophosphate, est un analogue de l’adénosine et inhibe également l’activité de l’ADN polymérase du VHB. Mais, ce composé étant peu sélectif de l’ADN polymérase virale, il s’est révélé très toxique. Le famciclovir est la prodrogue du penciclovir. Le penciclovir est un nucléoside analogue de la désoxyguanosine. Après absorption orale, le famciclovir est transformé en penciclovir par des enzymes hépatiques et digestives. Le famciclovir est surtout utilisé dans la lutte contre les virus de l’herpès (HSV-1 et HSV-2), du zona (VZV) et le virus Epstein-Barr (EBV).

L’adéfovir, ou PMEA (9-(2-phosphonylméthoxyéthyl) adénine), appartient à une famille récente de drogues antivirales, les phosphonates de nucléotides acycliques. La forme active di-phosphorylée de l’adéfovir inhibe les virus à ADN et certains rétrovirus. Le PMEApp, le métabolite actif du PMEA, est un inhibiteur compétitif du désoxy-ATP, substrat naturel de la polymérase du VHB. Le PMEApp inhibe également les polymérases de VHB mutants résistants à la lamiduvine ou au famciclovir. Dans l'hépatite chronique, il en améliore l'évolution et rend indétectable l'ADN viral dans 40 % des cas[47].

L’entécavir est un analogue de la cyclopentylguanosine et inhibe spécifiquement la polymérase du VHB. Cette molécule a une action inhibitrice à la fois sur la synthèse du brin L- (inhibition de l’activité transcriptase inverse) et sur celle du brin S+ (inhibition de l’activité ADN polymérase ADN-dépendante). Son effet sur les polymérases cellulaires est faible. Il s’agit d’un L-nucléoside analogue de la thymidine, qui inhibe spécifiquement l’activité de la polymérase du VHB. Les premiers essais cliniques indiquent une plus grande efficacité de cette molécule par rapport à la lamiduvine[48], concernant la baisse de la charge virale. Tout comme l’entécavir, cette drogue bloque la synthèse des deux brins d’ADN viral.

Le ténofovir est une molécule proche de l’adéfovir, c’est un analogue de la didésoxy-adénosine. Il inhibe la polymérase du VHB et du VIH, même dans les formes résistantes à la lamiduvine. L’efficacité du ténofovir a été démontrée dans les cas d'hépatites chroniques[49] et chez des sujets co-infectés par le VIH et le VHB.

D’autres molécules sont en cours d’évaluation clinique, l’emtricitabine (structure proche de la lamiduvine), la clévudine (analogue de pyrimidine), l’elvucitabine et la thymosine peuvent être cité.

Interférons[modifier | modifier le code]

L’interféron alpha (IFN α) est une cytokine naturellement produite par le système immunitaire. Au cours des hépatites B chroniques, il existe un défaut de production de l’IFN α par les cellules mononucléées qui pourrait être lié à un effet inhibiteur du virus lui-même. L’IFN α a un effet antiviral sur l’infection par le VHB via deux mécanismes. Il a un effet antiviral direct et rapide en inhibant les ARN viraux et en activant des enzymes ayant une activité antivirale, la 2’5’oligoadénylate synthétase et une protéine kinase.

La 2’5’oligoadénylate synthétase polymérise 3 à 5 molécules d’ATP par une liaison 2’-5’. Les oligonucléotides ainsi formés vont activer une RNase, qui va fragmenter les ARN messagers. La protéine kinase, activée par l’IFN α, phosphoryle une sous-unité du facteur d’initiation eIF-2 (eucaryotic Initiation Factor), qui en temps normal, fixe l’ARNt-Met initiateur. Le complexe d’initiation est ainsi bloqué, tout comme le ribosome sur l’extrémité de l’ARNm à traduire. Le facteur eIF-2 n’est pas recyclable, la synthèse protéique est bloquée. Cet effet de la kinase sur les ARNm viraux est valable sur les ARNm cellulaires. La cellule infectée est donc vouée à mourir.

De plus, l’IFN α augmente l’efficacité de la réponse immunitaire vis-à-vis des cellules hépatiques infectées, en augmentant l’expression des antigènes d’histocompatibilité de classe I. Il stimule également l’activité des lymphocytes T helpers et des cellules NK (Natural Killer). La destruction des cellules hépatiques infectées, lors d’un traitement à l’interféron α, conduit donc à une libération du contenu cellulaire dans la circulation, d’où un pic du taux plasmatique des transaminases, ALAT et ASAT. L’infection conjointe par le VIH semble diminuer l’effet antiviral de l’interféron.

Il existe actuellement deux types d’IFN pégylés : IFN pégylé α-2a et IFN pégylé α-2b. Il s’agit d’IFN alpha auxquels on a attaché un groupement polyéthylène glycol permettant d’allonger la demi-vie de la molécule. En effet, cette modification chimique augmente le poids moléculaire de la molécule, diminuant ainsi sa clearance rénale. Cette pégylation de l’IFN alpha a également optimisé sa pharmacocinétique et a permis de rendre son administration hebdomadaire. L’activité antivirale de l’IFN pégylé est identique à celle de l’IFN α. Une réponse prolongée et durable après l’arrêt du traitement par l’interféron n’est observée que chez 30 % des patients en moyenne.

Effets secondaires des molécules antivirales[modifier | modifier le code]

Lors d’un traitement à l’ARA-AMP(l’adénine arabinoside monophosphate), il peut se développer une neuropathie périphérique, autrement dit, des lésions aux nerfs périphériques pouvant provoquer des engourdissements, des picotements voire une perte de mobilité. D’une manière générale, les traitements à base d’analogues nucléosidiques peuvent provoquer des nausées, maux de tête, vomissements, diarrhées, étourdissements…

Lors d’un traitement à l’IFN, un syndrome pseudo-grippal, d’intensité variable, peut survenir chez certains sujets. La prise de paracétamol permet, habituellement, de bien corriger ce trouble.

Transplantation hépatique[modifier | modifier le code]

Elle est indiquée en cas de cirrhose sévère, d’hémorragie digestive ou d’encéphalopathie. Elle pose essentiellement le problème de la récidive de l’infection par le VHB. Le risque d’infection du greffon est très élevé, de l’ordre de 80 %. Le mécanisme de réinfection est mal connu. Il pourrait se faire à partir de virions persistants dans le sérum ou à partir d’autres sites d’infection comme les cellules mononucléées sanguines.

Développement de mutants résistants[modifier | modifier le code]

Il s'agit de mutations affectant l’expression de l’antigène HBe. La détection dans le sérum de cet antigène indique une réplication virale active. La séroconversion anti-HBe est généralement accompagnée d’une forte élévation des transaminases, indiquant une destruction des hépatocytes infectés. Cette séroconversion a longtemps été considérée comme le signe de la fin de la réplication virale et le début de la guérison. Mais, certains patients anti-HBe positifs sont observés et restaient infectieux. La raison en est l’existence d’une mutation dans la région Pré-C du génome viral. Elle entraîne l’apparition d’un codon stop prématuré (codon TGG codant pour un résidu tryptophane remplacé par un codon TAG) lors de la transcription de la protéine p25c, précurseur de l’antigène HBe, et donc, l’absence de synthèse de cet antigène. Les hépatocytes ne présentent donc pas les épitopes de cet antigène à leur surface et le système immunitaire ne détruit pas ces cellules, pourtant infectées.

Il existe également des mutations sur le promoteur du gène pré-C qui vont permettre de conserver la synthèse des protéines HBc, mais dans de moindres quantités. Les deux mutations les plus courantes à ce niveau sont le remplacement de la base Adénosine par la base Thymidine en position 1762 et le remplacement de la base Guanosine par la base Adénosine en position 1764

Le type de mutants, mutants de l’antigène HBs, est retrouvé chez des groupes d’individus non vaccinés, en tant que population virale minoritaire, mais aussi chez des groupes de sujets vaccinés, où ce type de mutant représente la population virale majoritaire, voire unique. La plupart des mutations se trouvent dans le déterminant a de l’antigène. Il semblerait que cette altération de la conformation de ce déterminant soit responsable de l’échappement du virus au système immunitaire.

Les hépatocytes et l’ADN superenroulé ont un temps de demi-vie très élevé, ce qui implique, lors d’un traitement par la lamivudine par exemple, que 5 à 10 ans de traitements sont nécessaires pour éradiquer le VHB. Or un tel délai entraîne l’apparition de mutants résistants aux drogues antivirales. Au bout de quelques années de traitement, voire quelques mois seulement, la charge virale sérique commence à s’élever. Dans le cas de la lamivudine, au bout d’un an, 20 % des patients développeront un VHB résistant, et 70 % après quatre ans de traitement. Une mutation dans le site actif de la polymérase modifie son activité enzymatique mais préserve tout de même la fonction. Concernant un traitement par l’adéfovir, l’apparition de mutants est moindre, 2 % de cas au bout de 2 ans et 29 % au bout de 5 ans. la résistance est moindre avec les autres antiviraux mais sont plus récents[50].

Santé publique[modifier | modifier le code]

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime à 2 milliards le nombre de personnes qui sont ou ont été infectées[51], dont 370 à 400 millions (100 000 en France) sont des porteurs chroniques[51]. L’hépatite B entraîne le décès d’un à deux millions d’individus par an, dont près de 1 500 en France[51]. En effet, la contagiosité élevée du virus est liée à sa présence dans la majorité des liquides biologiques : sang, sperme, sécrétions vaginales et même, en moindre proportion, dans la salive.

Le VHB a des facteurs de risques communs avec le VIH, le VHC et le VHD (Virus des Hépatites C et D).

L’hépatite B est à la fois :

Prévention[

Organisation du génome du VHB. Les gènes se chevauchent.
Répartition géographique du risque de contamination en 2005 :
  •      Haute : prévalence supérieure à 8 %
  •      Moyenne : entre 2 et 7 %
  •      Basse : inférieure à 2 %
Antigènes et anticorps de l’hépatite B détectables dans le sang pendant une infection chronique.

Le troisième centre interdisciplinaire de l’Université du Luxembourg s’est présenté lundi, près de huit mois après sa naissance effective le 1er octobre. «Le C2DH est le résultat d’un processus de négociations politiques et institutionnelles, et consiste en une réflexion sur les tensions, les défis, les opportunités et les chances de la pratique historique, tenant en une hybridité entre tradition scientifique et tâtonnements heuristiques avec les nouvelles technologies», résume Andreas Fickers, directeur du C2DH, dans une allocution en français et en allemand, pour ce Belge de la Communauté germanophone, spécialisé dans l’histoire digitale et des médias, et adepte de «la raison critique historique et de la science pour produire de l’incertitude», afin de questionner le passé dans ses contingences.

Parti d’une volonté de créer un institut d’histoire contemporaine à l’image de ceux qui ont émergé dans plusieurs pays d’Europe de l’Ouest après la Seconde Guerre mondiale, comme demandé depuis plusieurs années par Ben Fayot, le C2DH a aussi été le moyen pour la coalition Gambie de régler une bizarrerie dans le secteur de la recherche avec la multiplicité d’entités distinctes et dédiées à des sujets ciblés: le Centre virtuel de la connaissance sur l’Europe, le Centre d’études et de recherches européennes Robert Schuman et les Centres de recherche et de documentation sur la Résistance et sur l’enrôlement forcé. Un éparpillement «qui n’a pas permis de développer de projets de grande envergure», souligne Marc Hansen, ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche, ce à quoi le C2DH «est susceptible de remédier».

Je vous demande de convaincre par votre travail.

Marc Hansen, ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche

Rattaché à l’Université, mais en tant que centre interdisciplinaire jouissant d’une certaine autonomie, le C2DH est «appelé à voler de ses propres ailes, avec sa propre vision, sa stratégie, pour développer son identité et s’imposer sur l’échiquier national et international», souligne le ministre de tutelle, qui «demande [au C2DH] de convaincre par son travail».

Car le C2DH se veut plus qu’un simple agglomérat de centres de recherche disparates, et affiche ses ambitions, porté par un conseil scientifique de haut rang, mêlant directeurs d’instituts d’histoire contemporaine et chercheurs en sciences humaines digitales, du Nebraska (États-Unis) à la Finlande, en passant par Zurich, Paris et Potsdam.

L’ère digitale permet en effet aux chercheurs de «transcender plusieurs siècles d’histoire» de la recherche en mêlant les sources auparavant cloisonnées, musées et archives, textes et sources sonores, souligne Tim Hitchcock, professeur d’histoire digitale à l’université du Sussex et codirecteur du Sussex Humanities Lab (Royaume-Uni).

Recherche et expérimentations

Le C2DH a d’ores et déjà créé un laboratoire en commun avec l’institut d’histoire de l’Uni: le DH-Lab, pensé comme un espace expérimental visant à explorer une nouvelle manière de faire de la recherche et de l’enseignement à l’ère digitale. Il concentre également les moyens techniques de cette recherche, avec les équipements dédiés à la numérisation d’ouvrages historiques, mais aussi au traitement d’autres sources historiques.

Un volet digital qui ne doit pas faire oublier un autre défi, souligne Ludwig Neyses, recteur faisant fonction de l’Uni: l’intégration du C2DH dans la société luxembourgeoise. «Nous devons regarder vers l’extérieur en posant les grandes questions de société: les migrations, la sécurité des données, l’espionnage, auquel nous sommes tous exposés, les questions politiques et critiques. Nous ne sommes pas encore très bons dans l’instigation de débats. Il faut que nous apprenions, et j’ai une très grande espérance que le C2DH aide à cela.»

Un aspect également porté par le comité de conseil qui accompagne le C2DH, avec Ben Fayot, Erna Hennicot-Schoepges, présidente des Amis de l’Université, Georges Schmidt, ancien ambassadeur et membre du conseil d’administration de SpaceResources.lu, Josée Kirps, directrice des Archives nationales, ou encore Ainhoa Achutegui, directrice du CCRN Abbaye de Neumünster. Un comité qui se réunira deux fois par an et veillera au grain.

Inquiétudes budgétaires

«Le problème budgétaire de l’Uni est réel, car jusqu’à présent, les centres interdisciplinaires ont vécu sur les moyens des facultés; il faut voir s’ils auront suffisamment de budget, et les facultés aussi», s’inquiète Ben Fayot, alors que le budget de l’Uni a provoqué de sérieuses turbulences, conduisant à la démission du recteur Rainer Klump début mai, et à un recadrage de la gestion financière. Le C2DH est officiellement doté d’un budget de 3,8 millions d’euros pour 2017 – et Marc Hansen a assuré qu’il n’était pas remis en cause. Reste à connaître sa dotation dans le cadre du plan quadriennal de l’Uni 2018-2021 en discussion.

Innovation dans la recherche, ancrage dans la société à travers des questions intimes, comme les migrations ou la politique de l’État luxembourgeois envers les juifs, articulation avec l’Institut d’histoire: autant de défis à relever pour le C2DH. Mais comme le dit Marc Hansen, «just do it!»…